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新澳门葡京赌场手机版:3的痴呆发病有可能被预

文章作者:人际社交 上传时间:2019-04-25

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阿尔茨海默病是受遗传和环境等多种因素影响的复杂性疾病,自1906年AD被首次发现并命名以来已有百余年,其致病原因和发病机制仍未得到充分阐明。正因为如此,阿尔茨海默氏症已经成为一个价值数十亿美元的“赌局”,全球药企与患者在这场赌局中屡屡亏损。迄今为止,临床上针对AD的药物仅能缓解患者的部分症状,无法阻止疾病的进一步恶化。据统计,针对阿尔茨海默病的药物研发失败率高达99.6%。目前,淀粉样蛋白致病假说是阿尔茨海默病药物开发的主要前提,但基于此的临床试验均未获得成功。今年1月份,罗氏取消了两项针对一种旨在清除β淀粉样蛋白斑块的抗体的重大研究,这无疑是对该假说的又一记重击。

阿尔茨海默症是一种以认知、记忆损伤为特征的神经退化性疾病。目前中国患者超过700万,居世界首位,且预期患者数量将随人口老龄化的加剧而激增。然而关于阿尔茨海默症的发病机制尚未完全明确,也缺乏有效的诊断和治疗方法。国际上关于阿尔茨海默症的研究主要集中于高加索人群,尚未有中国人群的全基因组测序数据。

ε44基因型的人群各种痴呆性疾病的发病风险均更高,阿尔茨海默症、血管性痴呆、其他痴呆性疾病以及全部痴呆性疾病的发病风险分别为ε33基因型的人群的8.74倍、2.87倍、4.68倍以及5.77倍。而有一些基因型则对痴呆性疾病有保护作用,如以ε32之于阿尔茨海默症(HR 0.62, 95%CI 0.47-0.82)、ε22/ε32之于其他痴呆性疾病(0.13, 0.02-0.92; 0.81, 0.67-0.98)以及ε32之于所有痴呆性疾病(0.80, 0.69-0.94)。

尽管如此,阿尔茨海默病药物发现基金会还是拿出300万美元经费支持Crystal的这项研究,为目前之最。“我们还不知道将来会发生什么,”基金会助理主任Nick McKeehan说,“但这是一块垫脚石。也许我们需要尽早对患者进行治疗。该研究为这类治疗开创了先河。”

近日,中国科学院深圳先进技术研究院脑疾病中心研究员陈宇团队等在阿尔茨海默症研究中取得重要进展,通过对中国患病人群进行的首次全基因组测序研究,发现了与疾病发生发展有密切关系的新风险基因位点,揭示了人体免疫系统失调与阿尔茨海默症病变的关系。相关研究成果发表在《美国国家科学院院刊》上,该成果填补了国际上关于中国阿尔茨海默症人群全基因组数据的空白,对阿尔茨海默症的早期诊断、生物标志物研究和药物开发具有重要意义。

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目前,纽约的研究还处于初步阶段,Crystal说他的团队还需要确认病毒载体能够表达足够多的有功能的ApoE2蛋白。医生将会抽取患者的脊髓液,检测是否含有预期的两种混合蛋白——原有的APOE4以及相同或更高水平的APOE2。

在该研究中,陈宇团队与来自香港科技大学、香港科技大学深圳研究院、复旦大学附属华山医院、英国伦敦大学学院、美国北卡罗来纳大学教堂山分校的科研团队合作,选取了2007年-2016年间收集的不同程度阿尔兹海默症患者和对应年龄的健康人群作为研究对象,进行了全基因组测序研究,发现了阿尔兹海默症的新风险基因及其与血浆生物标志物表达的关系。研究进一步发现,这些阿尔茨海默症风险基因与人体免疫信号存在相互作用,进而揭示了免疫系统功能失调与阿尔茨海默症病变的关系。

Fig 3.6 糖尿病、神经精神症状以及饮食均与认知能力下降发展为痴呆有关[10]

这项研究最终希望,携带风险等位基因的中年人可以进行一次基因调整。即使这样只能稍微减缓大脑发生病变的速度,随着时间的推移也许能起到预防的作用。

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Fig 3.7 患有阿尔茨海默症和痴呆的患者在墨西哥城的阿尔茨海默症基金会跳舞[12]

一项有望预防阿尔茨海默病的基因疗法临床试验即将启动。

免疫系统功能失调与阿尔茨海默症病变的关系

而除了APOE基因型之外,性别、高血压、糖尿病、运动、绝经与否、降脂治疗、教育程度也会对痴呆性疾病及脑血管疾病风险有影响。综合这些因素,研究人员发现年龄、性别和APOE基因型是预测痴呆性疾病10年绝对风险的三大因子。而通过这高龄、女性和APOE ε44基因找到高危人群之后,我们则有望提前对其进行干预。

从理论到临床

论文链接

原标题:1/3的痴呆发病有可能被预防,这10条关键措施你值得拥有!

该基因疗法已在猴子和小鼠模型中进行,在接受治疗的小鼠大脑中,淀粉样蛋白聚集显著减少。目前,维尔康奈尔医疗中心正在寻找携带两个拷贝的高风险等位基因,且临床上已经出现记忆力衰退或已确诊为阿尔茨海默病的患者。Crystal说,大约一个月之后,数十亿携带APOE2等位基因的病毒将被注射到第一批志愿者的脊髓中。基于猴子的实验结果,他预计病毒载体能够将该保护性等位基因传送至患者大脑的每个细胞。“理论上是可行的,”Crystal补充道,“但是否在人体中起作用,又是另一回事了。”

Reference:

基于流行病学研究的

[7] Rasmussen KL, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG, et al. (2018). absolute 10-year risk of dementia by age, sex and APOE genotype: a population-based cohort study. CMAJ 2018 September 4;190:E1033-41. doi: 10.1503/cmaj.180066.

这一计划的独特之处在于避开了关于阿尔茨海默病真正病因的争论,而从基因角度考虑。Crystal介绍说,他的策略不依赖于对真正病因的全面了解,“阿尔茨海默病吸引我们的原因是它的遗传流行病学证据非常明显。”他说,“那么,我们是否能够让大脑充满APOE2?既然我们有条件去做这件事,为什么不呢?它能够绕开疾病机理的难题。”

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尽管阿尔茨海默病药物研发之路困难重重,科研工作者并未放弃努力。美国纽约市的一个科研团队称,他们将于5月初开展针对AD的一项全新的基因治疗临床试验。该策略基于25年前的一项研究发现。上世纪90年代,杜克大学的研究人员开始寻找附着在淀粉样斑块上的蛋白。在此过程中,他们发现了由APOE基因编码的蛋白apolipoprotein-e。APOE有3种等位基因:APOE2、APOE3和APOE4。通过对121名阿尔茨海默病患者进行基因测序,他们发现APOE4等位基因型在患者中极为常见。尽管该基因的功能尚未完全阐明(参与胆固醇和脂质的运输),但它能增加患病风险仍然是毋庸置疑的。后续的分子流行病学研究表明,APOE2等位基因非常罕见,具有一定的神经保护作用,即使携带该基因的一个拷贝也使个体患阿尔兹海默病的风险降低40%;APOE3是一种最常见的等位基因,即野生型,不影响患病风险;而APOE4等位基因则会显著增加阿尔兹海默病的患病风险,且具有等位基因剂量依赖性,即拥有一个拷贝的APOE4基因会使个体的患病风险加倍,拥有两个拷贝APOE4的个体患病风险高达平均水平的12倍。对于天生携带两个高风险等位基因拷贝的人来说,只要他们活得足够久,患AD几乎是必然的。而对于携带一个拷贝APOE4和一个低风险等位基因APOE2的人来说,他们的患病风险与普通人群没有显著差异,这表明保护性等位基因能够抵消风险等位基因的影响。

[11] Frankish H, Horton R. (2017). Prevention and management of dementia: a priority for public health. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2614-2615. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31756-7.

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根据不同APOE基因型,阿尔茨海默症的发病率有所不同。10年绝对发病率依照ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的顺序依次增加,而ε22的发病率则稍高于ε32及ε33。而所有痴呆性疾病的10年绝对风险则按照ε22、ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的顺序依次增加。

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随着ε4等位基因的增加,阿尔茨海默症、其他痴呆性疾病以及全部痴呆性疾病的累计发病率均逐渐增加(p < 0.001),其中ε44基因的携带者期累计发病率几乎要达到其他基因型患者的数倍,但所有基因型的人群累计发病率均随着年龄的增长而逐渐增高。不过,血管性痴呆则不然。ε42和ε44基因型的人群的累积发病率均很高,而ε22基因型的携带者则几乎可以幸免于这一疾病。

基于以上情况,这项由曼哈顿威尔康奈尔医疗中心Ronald Crystal领导的临床试验提出了新的治疗策略,向携带有致病等位基因型APOE4的患者大脑内注入大剂量的非致病等位基因APOE2。如果该疗法能够减缓阿尔茨海默病患者的疾病进程,将可能进一步找到预防阿尔茨海默病的方法。这不仅是对抗AD的新策略,也是一种全新的基因疗法。目前,大多数的基因疗法依靠病毒载体将治疗基因导入人体细胞,通过替换单一缺陷基因治疗血友病等罕见疾病。然而,常见疾病是多种致病基因共同作用的结果,基因治疗对此并非行之有效的手段。再生医学联盟称,目前尚未开展任何针对阿尔茨海默病患者的基因治疗临床试验。因此,宾夕法尼亚大学医学院教授Kiran Musunur认为,这项临床试验代表了一种新的基因疗法,其目的并不在于治愈,而在于“降低健康人群未来患病的风险”。

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阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病,以神经元外β样淀粉蛋白沉积以及tau蛋白过度磷酸化所致的胞内神经原纤维缠结为主要病理特征,其临床表现为进行性记忆力减退 、认知功能障碍 、行为异常和社交障碍 ,最终丧失独立生活能力并导致死亡。据美国阿尔茨海默病协会统计,全球AD及其他痴呆症的患者总数已达到5000万人,是美国第六大死因。随着世界老龄化趋势日益加剧,其发病率呈显著增长趋势。我国患者人数也已超过600万人,且每年平均有30万新发病例,给患者及其家属连同整个社会带来了极其沉重的精神压力和经济负担。

[12] Prince M. (2017). Progress on dementia-leaving no one behind. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):e51-e53. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31757-9.返回搜狐,查看更多

全新治疗策略

Fig 2.5 按APOE基因型分类的痴呆性疾病发病风险[7]

“阿尔茨海默病是世界上最令人恐惧的疾病, 因为失去记忆是一件极其可怕的事情。与之相比,人们宁可得癌症或者心脏病。”遗传咨询师Susan Hahn说。她认为,如果没有合适的理由,人们最好不要进行APOE基因检测。“你必须为基因检测结果做好充足的准备,因为这是永久性的。你无法改变你的基因——而现在这项研究为此提供了可能性。”

陪在一个陌生人左右

当人们开始忘记名字,忘记车钥匙放在哪里的时候,他们的大脑早已经过了十几年的改变。这意味着这些参加临床试验的患者不能对疗效抱有太大的期望,对他们来说,可能为时已晚。

除了基因之外,年龄是公认的痴呆性疾病发病最主要的发病因素。60-69岁、70-79岁以及80岁以上人群的阿尔茨海默症及所有痴呆性疾病的发病率依次增加,而不论男女,ε44基因携带者患阿尔茨海默症和所有痴呆性疾病患病率尤其高。

来源|医学界神经病学频道

Fig 3.2 在高收入/中低收入国家痴呆的发病率总体上都在增加[澳门新葡亰app平台,10]

本文的通讯作者、丹麦哥本哈根大学的Ruth Frikke-Schmidt指出[新萄京赌场,1]:“据估计,约1/3的痴呆发病有可能被预防。根据一篇发表在Lancet的文章所说,通过对高血压、吸烟、糖尿病、肥胖、抑郁和听力障碍的干预可能会延缓或阻止痴呆性疾病的发生发展[10]新匍京娱乐场,。新葡亰下载,澳门新莆京赌场网站,通过事先,甚至是提前10年就预知痴呆性疾病发病风险最高的那群人,我们可以有效地在疾病发生发展之前就开始对危险因素进行预防。

Fig 1.2 载脂蛋白E与脑内β-淀粉样蛋白代谢[葡京投注开户,葡京app,4]

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本文提要

澳门葡京娱乐注册,● 10余万人研究:APOE基因是什么?

● 10年绝对风险:找出那些高危人群!

新普京娱乐,● 10条关键信息:预防、干预和处理

[2] GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. (2017). Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):877-897. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5.

澳门网上葡京真人,通过增加大脑的认知功能储备,减少血管性、神经毒性以及氧化应激所致的大脑损伤以及降低大脑的炎症能够在一定程度上避免痴呆的发生。具体的措施包括,保护听力,接受充分的教育,认知训练,避免肥胖,停止吸烟,应对糖尿病、高血压和高胆固醇血症,非甾体抗炎药,地中海饮食,乐于社交,避免抑郁等。

接下来,就让我们看看这项研究都有什么结果!

新澳门葡京赌场手机版,Fig 1.6 研究发表在CMAJ[xpj手机娱乐中心,7]

可是如果你不当心痴呆风险,十年之后很可能我已经认识你,你却不认识我……

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